Offres 2017 - 2018

Offre 1

 

Titre : Approches cellulaires et moléculaires d’un reconditionnement musculaire par électrostimulation sur le syndrome cachectique associé au cancer et au sepsis.

Contact:  GONDIN JULIEN, CR CNRS - HDR

Email: Julien.gondin@univ-lyon1.fr

Phone: (33) 4 72 43 10 51

Laboratoire d’accueil : Institut NeuroMyoGène (INMG) - CNRS UMR 5310 - INSERM U1217 - Université de Lyon, Villeurbanne, France. Equipe CHAZAUD (http://www.inmg.fr/en/eq_chazaud.php; www.musclestem.com)

Résumé:

La cachexie associée au cancer et au sepsis est un syndrome caractérisé par une diminution sévère du poids corporel liée à une perte de masse adipeuse et de masse musculaire. La cachexie liée au cancer et au sepsis réduit la qualité et la durée de vie des patients et peut diminuer l’efficacité des traitements. De plus, la fatigue induite par les traitements de chimiothérapie et l’incapacité à réaliser des contractions musculaires volontaires qui résulte de la sédation et/ou de la ventilation mécanique imposée au patient en soins intensifs exacerbent les dysfonctions musculaires. Ainsi, la possibilité d’augmenter artificiellement l’activité musculaire par l’intermédiaire de stimulations électriques (ou électrostimulation neuromusculaire) appliquées à la surface de la peau pourrait être une stratégie efficace pour lutter contre ces atteintes musculaires.

L'électrostimulation neuromusculaire (ESNM) a été largement utilisée pour augmenter la masse musculaire chez le volontaire sain1,2. Cette méthode a été récemment introduite chez des patients atteints de cancer ou admis en réanimation3,4. L’avantage de l’ESNM réside dans le fait qu’elle ne requiert pas la participation active du patient et qu’elle peut donc être facilement utilisée chez le patient plongé dans une sédation profonde ou au domicile du patient atteint de cancer. A ce jour, l’efficacité de l’ESNM pour limiter les dysfonctions musculaires associées à ces deux pathologies est toujours débattue notamment en raison de la diversité des protocoles d’ESNM utilisés. La mise en évidence des conditions optimales d’application de l’ESNM sur ces pathologies graves nécessite un contrôle précis de la force produite par les muscles en réponse à la stimulation électrique, seul critère d’efficacité reconnu de l’ESNM5.

Les objectifs de ce projet sont : i) d’optimiser et de valider, chez des modèles murins de cancer et de sepsis, un protocole d’ESNM permettant de limiter les effets délétères associés à la cachexie; ii) d’évaluer l’influence de l’ESNM sur le microenvironnement des cellules myogéniques dans un contexte de syndrome cachectique.

 

Références

1.  Gondin, J., Guette, M., Ballay, Y. & Martin, A. Electromyostimulation training effects on neural drive and muscle architecture. Med Sci Sports Exerc 37, 1291–9 (2005).

2.  Gondin, J. et al. Neuromuscular electrical stimulation training induces atypical adaptations of the human skeletal muscle phenotype: a functional and proteomic analysis. J Appl Physiol 110, 433–50 (2011).

3.  Maddocks, M. et al. Neuromuscular electrical stimulation of the quadriceps in patients with non-small cell lung cancer receiving palliative chemotherapy: a randomized phase II study. PloS One 8, e86059 (2013).

4.  Dirks, M. L., Hansen, D., Van Assche, A., Dendale, P. & Van Loon, L. J. C. Neuromuscular electrical stimulation prevents muscle wasting in critically ill comatose patients. Clin. Sci. Lond. Engl. 1979 128, 357–365 (2015).

5.  Maffiuletti, N. A. Physiological and methodological considerations for the use of neuromuscular electrical stimulation. Eur J Appl Physiol 110, 223–34 (2010).



Offre 2

 

Titre : Molecular mechanisms of axon guidance and synaptic connection at the mammalian neuromuscular junction.

Contact:  Laure STROCHLIC (PhD, CR1 INSERM, HDR) / Julien MESSEANT (PhD, IR)

Email:laure.strochlic@inserm.fr         julien.messeant@icm-institute.org

 

Phone: (33) 1 57 27 44 12 / (33) 1 57 27 46 65

Laboratoire d’accueil :

Description du sujet :

The formation of the vertebrate neuromuscular junction (NMJ) progresses in a step-wise that involves dynamic molecular interactions between the motoneuronal presynaptic element and the muscle postsynaptic one. Our team is interested in understanding the mechanisms governing the formation of the neuromuscular connectivity during embryonic development. Based on a RNA sequencing approach in embryonic muscles, we recently identified candidate genes likely to drive nerve/muscle target recognition.

The goal of the internship is to investigate the function at the NMJ of the candidate proteins. Using a combination of cell and molecular biology experiments, the candidate will first validate both in vitro (primary muscle cell culture) and in vivo (embryonic hind limb and diaphragm muscles) the RNA sequencing analysis of the candidate genes. According to the results obtained, she/he will concentrate on the most promising validated candidate proteins and study its role at the NMJ using loss (shRNA) or gain of function experiments (expression vector).

 

We are looking for a highly self-motivated M2 candidate with a background in molecular and cellular biology and with interest in neuromuscular system. Applicants should have good interpersonal and communication skills.

Applications containing a CV and a brief letter of motivation should be sent by e-mail to laure.strochlic@inserm.fr and julien.messeant@icm-institute.org and selected candidates will get an interview.

 

Last publications of the team :

Messéant J, Ezan J, Delers P, Glebov K, Marchiol C, Lager F, Tissir F, Montcouquiol M, Sans N, Legay C, Strochlic L. Wnts contribute to neuromuscular junction formation through distinct signaling pathways. Development. 144(9):1712-1724

Bauché S, O'Regan S, Azuma Y, Laffargue F, McMacken G, Sternberg D, Brochier G, Buon C, Bouzidi N, Topf A, Lacène E, Remerand G, Beaufrere AM, Pebrel-Richard C, Thevenon J, El Chehadeh-Djebbar S, Faivre L, Duffourd Y, Ricci F, Mongini T, Fiorillo C, Astrea G, Burloiu CM, Butoianu N, Sandu C, Servais L, Bonne G, Nelson I, Desguerre I, Nougues MC, Bœuf B, Romero N, Laporte J, Boland A, Lechner D, Deleuze JF, Fontaine B, Strochlic L, Lochmuller H, Eymard B, Mayer M, Nicole S. (2016) Impaired presynaptic high-affinity choline transporter causes a congenital myasthenic syndrome with episodic apnea. American journal of human genetics. 99:753-61.

Messéant J, Dobbertin A, Girard E, Delers P, Manuel M, Mangione F, Schmitt A, Le Denmat D, Molgó J, Zytnicki D, Schaeffer L, Legay C, Strochlic L. (2015) MuSK frizzled-like domain is critical for mammalian neuromuscular junction formation and maintenance. Journal of Neurosciences. 35:4926–4941.

Strochlic L, Messéant J, Dobbertin A, Delers P, Legay, C. (2015) Methods for treating neuromuscular junction- related diseases. International Patent N°066239.

 

Offre 3

Titre du projet : Rôle du collagène XV exprimé par les progéniteurs musculaires dans le développement des motoneurones : une étude fonctionnelle chez le poisson zèbre

Laboratoire d’accueil : Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon

Equipe: « Biologie et Pathologie  des Matrices extracellulaires »

Chef D’Equipe : Dr Florence RUGGIERO

Contact : sandrine.bretaud@ens-lyon.fr                        florence.ruggiero@ens-lyon.fr              

Encadrant de stage : Dr Sandrine Bretaud

Contexte:

A côté des molécules classiques de guidage, les composants de la matrice extracellulaire constituent un réseau multi-protéique qui, en pavant le chemin des nerfs moteurs, les guide jusqu’à leur cible musculaire pour les innerver. Les collagènes sont d’importants facteurs de ces réseaux protéiques, capables de guider les axones par contact direct. Le collagène XV (COLXV) est un composant des lames basales qui a été impliqué dans le processus de guidage axonal dans des modèles invertébrés. Cependant le mécanisme par lequel cette protéine intervient dans ce processus demeure élusif. Pour répondre à cette question, nous proposons ici d’utiliser le modèle du poisson zèbre. Nous avons précédemment montré que durant la période de la myogenèse du poisson zèbre, les précurseurs des fibres musculaires lentes déposent le collagène XV-B (COLXV-B codé par l’un des deux paralogues col15a1b1,2) dans le chemin des axones des motoneurones qui restera présent alors que les cellules musculaires vont migrer vers la périphérie, pouvant ainsi servir d’empreinte afin d’influencer la navigation de ces axones moteurs et d’innerver leur muscle cible3. Ce projet s’inscrit dans la continuité de ces premiers travaux et vise à comprendre le mécanisme par lequel COLXV-B, protéine associée aux réseaux matriciels, agit sur l’extension des axones moteurs au cours du développement du système neuromusculaire chez l’embryon.

Projet de stage:

Nous proposons d’étudier le comportement (par vidéo-microscopie) de motoneurones isolés à partir d’une lignée de poisson zèbre transgénique fluorescente, en présence ou non de la protéine recombinante COLXV-B que nous produisons et d’identifier, le cas échéant, les récepteurs et voies de signalisation impliquées dans ce processus. Ce projet, financé par l’AFM, se situe à l’interface avec la biophysique (collaboration avec M. Balland et T. Boudou, Université de Grenoble) s’appuie sur des méthodes de biochimie, de micropatterning, de culture cellulaire, de microscopie et de biologie du développement.

 Références:

 1. Pagnon-Minot A., Malbouyres M., Haftek-Terreau Z., Kim R, Sasaki T., Thisse C., Thisse B., Ingham P.W., Ruggiero F. and Le Guellec D. 2008. Collagen XV, a novel factor in zebrafish notochord differentiation and muscle development. Dev. Biol. 316:21-35

 2. Bretaud S, Pagnon-Minot A, Guillon E, Ruggiero F, Le Guellec D 2011 .Characterization Of Spatial And Temporal Expression Pattern Of Col15a1b During Zebrafish Development. Gene Expr Patterns, 11:129-34.

 3. Guillon E, Bretaud S, Ruggiero F 2016. Slow muscle precursors lay down a collagen XV matrix fingerprint to guide motor axon navigation J Neurosci, 36:2663-76